Farmakoterapia w pediatrii

Różnice w działaniu środków leczniczych u małych dzieci w porównaniu do osób dorosłych wynikają przede wszystkim z różnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Skutkiem tych różnic są trudności w śledzeniu losu danego leku w organizmie małego dziecka, a tym samym jego skuteczności i marginesu bezpieczeństwa.

Dziecko do 20. miesiąca życia (noworodek i niemowlę) ulega dynamicznym zmianom anatomicznym, fizjologicznym, metabolicznym i adaptacyjnym. W tym czasie farmakokinetyka i farmakodynamika na każdym poziomie LADME znacznie odbiega od zdrowej osoby dorosłej. Konsekwencją podawania środków leczniczych w tym okresie może być zakłócenie prawidłowego rozwoju dziecka, uszkodzenie narządów i procesów metabolicznych.

Niedojrzałość przewodu pokarmowego noworodków i niemowląt ma bezpośrednie przełożenie na uwalnianie i absorpcję środka leczniczego. Związane jest to ściśle z mniejszą powierzchnią wchłaniania, wolniejszym wytwarzaniem kwasu solnego, enzymów trawiennych (w tym pepsynogenu i żółci) oraz zmienioną szybkością opróżniania żołądka i perystaltyką jelit. U dzieci obserwuje się wyższy poziom pH soku żołądkowego i szybsze opróżnianie żołądka. Skutkiem tego jest zmniejszone (amoksycylina, cefaleksyna, fenobarbital, fenytoina, paracetamol) lub zwiększone (ampicylina, penicylina G, chlorki, potas, fosfor) wchłanianie leków. Należy pamiętać również o małej aktywności bariery epidermalnej małych dzieci. Obserwowano bowiem objawy alergii, a nawet zatrucia po kontakcie ze skórą dziecka kwasu salicylowego, bornego, barwników anilinowych, antybiotyków i kortykosteroidów.

Dystrybucja leków w organizmie dziecka jest zaburzona ze względu na dużo mniejszą ilość albumin i alfa-1-glikoprotein (białek wiążących leki) oraz ich upośledzoną zdolność do wiązania w porównaniu z osobami dorosłymi. Wiele leków w przypadku niemowląt ma wąski indeks terapeutyczny. Istnieje ryzyko, że stężenie wolnej frakcji będzie niebezpiecznie wysokie i będzie prowadzić do kumulacji oraz działań toksycznych. Pediatrzy wskazują jednak, że po upływie 1. roku życia wiązanie leków przez albuminy osiąga ten sam poziom, co u dorosłych. Różnice w dystrybucji mogą wynikać również z dużej zawartości wody w stosunku do tkanki tłuszczowej u dzieci (inny współczynnik podziału) oraz znacznie większej przepuszczalności błon biologicznych, a zwłaszcza bariery krew-mózg.

Parametrem determinującym czas działania farmakologicznego określonego związku jest szybkość metabolizowania go do form nieaktywnych. W przypadku dzieci biotransformacja leków jest upośledzona, co wynika z niedojrzałości anatomicznej wątroby i słabej aktywności enzymów wątrobowych. U noworodków zaburzony zostaje szczególnie proces sprzęgania z kwasem glukuronowym, przez co istnieje wysokie niebezpieczeństwo nasilenia objawów toksyczności w przypadku leków, które ulegają sprzęganiu z tymże kwasem. Dotyczy to szczególnie chloramfenikolu, który nawet w minimalnych dawkach może dawać ciężkie objawy toksyczne (szarość powłok, wymioty, sinica, niewydolność krążenia i zapaść – zespół „szarego dziecka”).

Nerki noworodków i niemowląt są tylko w 30–40% sprawne w porównaniu z nerkami osoby dorosłej. Eliminacja w tym okresie przebiega więc znacznie wolniej, w wyniku czego czas krążenia aktywnych i nieaktywnych metabolitów danego leku ulega wydłużeniu. Dotyczy to szczególnie leków, których eliminacja przebiega wyłącznie przez nerki – penicylin i aminoglikozydów.

Postaci leków pediatrycznych

Optymalna dla dziecka postać leku powinna być przede wszystkim łatwa do przyjęcia, posiadać atrakcyjny smak, zapach i barwę oraz przede wszystkim uwzględniać opisane powyżej różnice w farmakokinetyce leku. U noworodków zazwyczaj preferuje się podawanie leków w postaci iniekcji, czopków oraz sond dożołądkowych (w przypadku wcześniaków). U niemowląt można zastosować roztwory, krople, syropy, zawiesiny i czopki. W przypadku dzieci w wieku 2–5 lat wachlarz postaci leku ulega poszerzeniu o granulaty, proszki, tabletki musujące, tabletki do rozgryzania i żucia, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej.

Roztwory, zawiesiny i syropy (wit. D3, piracetam, flukonazol, prometazyna, klemastyna, ketotifen, fenspirid, hydroksyzyna, ibuprofen, paracetamol) należą do najbardziej uniwersalnych postaci leków dla dzieci. Ze względu na słodki, owocowy smak są akceptowane przez najmłodszych. Niestety, niestabilność fizykochemiczna i mikrobiologiczna wymusza stosowanie środków konserwujących, które mogą działać alergizująco na organizm małego dziecka. Krople doustne (stężone roztwory z zawieszoną substancją czynną) ze względu na małą objętość i wygodę dawkowania są często wykorzystywaną w lecznictwie postacią leku. Popularność zyskują również granulaty, które mogą być przyjmowane bezpośrednio lub po rozpuszczeniu w wodzie.

Wyjątkową postacią leku są tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej (ang. orally disintegrating tablet.), montelukast, oraz liofilizaty doustne (loperamid, ondasetron). Postaci te w kontakcie z niewielką ilością cieczy (najczęściej śliny) uwalniają substancję leczniczą.

Czopki w Polsce cieszą się niesłabnącą popularnością, choć w niektórych krajach opisywane są jako szokujący sposób stosowania (ang. shocking way of application). Przewaga czopków polega na omijaniu krążenia wątrobowego (tylko po właściwej aplikacji!), a tym samym szybkości wystąpienia działania farmakologicznego. W czopkach występuje wiele leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych (ibuprofen i paracetamol).

Leki wziewne (budesonid, flutikazon, salbutamol, ambroksol, fenoterol, ipratropium) są stosowane najczęściej w farmakoterapii astmy oskrzelowej u dzieci. Wśród nich wyróżnia się aerozole, płyn oraz zawiesinę do nebulizacji. Aerozole są podawane przy pomocy komór inhalacyjnych, natomiast płyny i zawiesiny przez nebulizatory. Tak podana substancja lecznicza odznacza się wysoką skutecznością, a lekarz i rodzice uzyskują wysoką compliance małego pacjenta.

W przypadku dzieci hospitalizowanych, gdy niemożliwa jest inna aplikacja leku, stosuje się postaci parenteralne leków. Lek podawany jest w takich przypadkach dożylnie, gdyż iniekcja domięśniowa może okazać się zbyt bolesna dla małego pacjenta.

Ciekawą i zyskującą popularność alternatywą są żelki, lizaki, pastylki i landrynki. W tej formie produkowane są przede wszystkim suplementy diety, leki OTC oraz niektóre leki Rx. Przystępna forma podania ma jednak również drugą stronę medalu – dzieci po pewnym czasie przyzwyczajają się do atrakcyjności tych „postaci leku”, zaczynają traktować je jak łakocie, co grozi niekontrolowanym zatruciem po przyjęciu danej substancji bez wiedzy rodzica. Ponadto ze względu na wiele substancji pomocniczych nadających im kształt, wielkość, smak, zapach i barwę nie mogą być one podawane u dzieci poniżej 4. roku życia. Występująca w tych postaciach żółcień pomarańczowa (E110), tartrazyna (E102) oraz błękit brylantowy mogą wywoływać skórne objawy alergiczne – pokrzywkę, świąd oraz wyprysk kontaktowy.

Należy pamiętać, że każda postać leku zawiera substancje pomocnicze, które mimo że powinny być farmakologicznie obojętne – wykazują wiele działań niepożądanych. I tak etanol, glikole propylo- i polietylenowe oraz alkohol benzylowy mogą wywoływać neurotoksyczność (szczególnie przy przedawkowaniu), polisorbat 20 i 80 przy długotrwałym stosowaniu mogą uszkadzać wątrobę i nerki, a chlorek benzalkonium, barwniki azowe i parabeny mogą u dzieci-alergików powodować reakcje nadwrażliwości, a nawet anafilaksję.

Wydając lek lub suplement diety przeznaczony dla dzieci, farmaceuta jest zobowiązany do poinformowania rodziców małego pacjenta o sposobie dawkowania oraz o ewentualnych działaniach niepożądanych niektórych substancji pomocniczych zawartych w danym preparacie.

Autor: mgr farm. Artur Rakowski
Źródło: Świat farmacji, 07-08/2019