Antybiotykooporność

Zjawisko antybiotykooporności można najprościej zdefiniować jako zdolność bakterii do przeżywania w obecności antybiotyku. Lek traci wówczas zdolność zabijania lub hamowania wzrostu drobnoustrojów. Ta niezwykła właściwość bakterii została zauważona już przez odkrywcę penicyliny Aleksandra Fleminga. Obserwował on, że po kilku pokoleniach na podłożu z antybiotykiem pojawiają się nowe kolonie bakterii. Uczony już wtedy ostrzegał przed nadużywaniem penicyliny, które może doprowadzić do narastania zjawiska antybiotykooporności – nie został jednak wysłuchany.

Dzisiaj zjawisko oporności bakterii stanowi poważny problem światowego zdrowia publicznego. Coraz więcej patogenów wykazuje antybiotykooporność, a zdolność tę nabywają szybciej, niż jesteśmy w stanie opracować nowe, skuteczne leki. Problem antybiotykooporności występuje w szpitalach, u chorych leczonych ambulatoryjnie, ale także w weterynarii i rolnictwie.

Oporność wrodzona nie jest przenoszona między organizmami różnych gatunków. Oporność nabyta pojawia się u bakterii w wyniku selekcji, np. podczas stosowania antybiotyków. Początkowo wrażliwe drobnoustroje stają się oporne w wyniku zmian w ich genach – nabywają oporność na skutek mutacji lub przeniesienia genu od innych bakterii. Geny mogą być przekazywane w wyniku rozmnażania bezpłciowego (podziały komórki) bakterii jednego gatunku: jest to transfer pionowy lub poziomy, horyzontalny – między bakteriami różnych gatunków.

Horyzontalny transfer genów może odbywać się na drodze koniugacji – jest to wymiana materiału genetycznego między bakteriami, należącymi także do różnych gatunków. Innym sposobem jest transdukcja, polegająca na tym, że w przenoszeniu genów biorą udział bakteriofagi i transformacja, czyli pobieranie DNA z otoczenia, najrzadsza w przyrodzie. Geny oporności mogą być zlokalizowane w chromosomie bakteryjnym, w plazmidach (dodatkowych, kolistych cząsteczkach DNA), transpozonach i integronach. Oporność chromosomowa powstaje na skutek mutacji i jest istotna dla transferu pionowego. Oporność plazmidowa jest najistotniejsza dla transferu horyzontalnego, tzn. może być przekazywana międzygatunkowo. Jeden plazmid może warunkować oporność na wiele leków. Oporność transpozonowa związana jest z istnieniem tzw. skaczących genów, które mogą przenikać do materiału genetycznego chromosomowego i plazmidowego. Są ważnym czynnikiem oporności wielolekowej. Integrony są to fragmenty DNA, które wychwytują geny oporności i łączą je w zespoły (kasety), przekazywane między bakteriami. W wyniku nabywania genów oporności bakterie stają się częściowo lub całkowicie antybiotykooporne. Dzieje się to na skutek wytworzenia kilku zasadniczych mechanizmów:

1. Zmniejszenie przenikania leku przez ścianę i błonę komórkową bakterii

Dotarcie antybiotyku do wnętrza ściany komórkowej lub cytoplazmy bakterii jest podstawą jego skuteczności. Jeżeli wniknięcie to zostanie zablokowane, rozwój bakterii nie zostanie powstrzymany. Może się to zdarzyć na skutek mutacji, która spowoduje zmiany w białkach tworzących pory w błonie komórkowej lub doprowadzi do zmniejszenia liczby kanałów w błonie, którędy przenika lek.

2. Czynne wypompowywanie leku z komórki bakteryjnej

Za zjawisko tzw. oporności transportowej odpowiedzialne są pompy błonowe specyficzne dla grupy antybiotyków, np. usuwające tetracykliny. Powszechny mechanizm oporności wielu gatunków bakterii stanowią pompy MDR. Są one odpowiedzialne za transport poza komórkę leków, toksyn, środków antyseptycznych. Działaniu pompy towarzyszy transport jonów wodorowych lub wykorzystanie energii z ATP. Pompy błonowe są przyczyną powstania wieloopornych szczepów różnych gatunków bakterii.

3. Zmiana ilości lub konformacji receptora dla antybiotyku

Przykładem tego typu oporności jest istnienie szczepów gronkowca złośliwego opornego na metycylinę i wszystkie antybiotyki beta-laktamowe. Miejscem wiązania dla tych antybiotyków są białka wiążące penicylinę (PBP) zlokalizowane w ścianie komórkowej bakterii. Mechanizm oporności tych bakterii polega na wytworzeniu mutacji, powodującej syntezę nowego białka (PBP2a), które nie ma zdolności wiązania antybiotyku. Szczepy tej bakterii posiadają także gen kodujący penicylinazę, czyli enzym rozkładający penicylinę – posiadają więc dwie linie obrony. Innym przykładem zmiany receptora dla antybiotyku jest mutacja w genach kodujących gyrazę. Enzym ten bierze udział w replikacji bakteryjnego DNA i jest miejscem receptorowym dla chinolonów, które hamują jego funkcję. Ze zmutowaną gyrazą lek nie może się połączyć, nie wykazuje też właściwej aktywności wobec opornych bakterii.

4. Unieczynnienie antybiotyku przez enzymy bakteryjne

Oporność tego typu dotyczy szerokiej grupy leków, które posiadają w swej budowie wiązanie beta-laktamowe. Są one rozkładane przez enzymy bakteryjne beta-laktamazy, produkowane zarówno przez bakterie Gram(+), jak i Gram(–). U bakterii Gram(+) są egzoenzymami, które wydzielane są do środowiska i mogą chronić inne bakterie przed działaniem antybiotyku. Beta-laktamazy mają budowę podobną do enzymów biorących udział w tworzeniu ściany komórkowej bakterii (transpeptydaz). Antybiotyk beta-laktamowy łączy się z transpeptydazami i blokuje ich działanie. Beta-laktamazy łączą się z antybiotykiem (ze względu na podobieństwo budowy do transpeptydaz) i dezaktywuje go. Innym przykładem tego typu oporności jest modyfikacja enzymatyczna aminoglikozydów. Związane jest to z obecnością bakteryjnych enzymów, które modyfikują wolne grupy hydroksylowe i aminowe odpowiedzialne za działanie tych antybiotyków.

5. Modyfikacja celu, na który działa antybiotyk

Przykładem tego rodzaju mechanizmu jest oporność gronkowców na erytromycynę. Antybiotyk ten przyłącza się do RNA w rybosomie. Bakterie oporne wytwarzają enzym wycinający w tym RNA grupę metylową adeniny. W wyniku tego antybiotyk nie może przyłączyć się do rybosomu i nie blokuje syntezy białek bakteryjnych. Oporność polegająca na modyfikacji fragmentu ściany komórkowej (dipeptydu – prekursora mureiny) występuje u bakterii opornych na antybiotyki glikopeptydowe. Zmiana ta obniża siłę wiązania antybiotyku z miejscem docelowym. Istnieje kilka typów tego typu oporności, oznaczonej symbolem Van.

Zużycie antybiotyków niestety wciąż rośnie. Aktualnie stwierdza się występowanie oporności bakterii wobec każdej grupy antybiotyków. Prowadzi to do sytuacji, w których coraz częściej konieczne staje się poszukiwanie alternatywnych terapii. W celu przeciwdziałania temu zjawisku już w 2001 r. powstał program obejmujący następujące działania:

• Europejski Komitet Prewencji i Kontroli Chorób (ECDC),
• Europejska Sieć Monitorowania Konsumpcji Antybiotyków (ESAC),
• Europejska Sieć Monitorowania Antybiotykooporności (EARSS).

Program przewiduje m.in.:

• analizę zużycia antybiotyków,
• wprowadzenie i promowanie zasad racjonalnej terapii zakażeń,
• edukację i promocję zasad racjonalnej antybiotykoterapii wśród profesjonalistów i społeczeństwa, prowadzące do ograniczenia lekooporności.

Zalecenia dla specjalistów obejmują m.in.:

• śledzenie zmian oporności na leki, wykrywanie mechanizmów oporności, informację o patogenach alarmowych przy przyjmowaniu do szpitala,
• izolację pacjentów zakażonych drobnoustrojami alarmowymi,
• edukację personelu medycznego, pacjentów i odwiedzających,
• przestrzeganie zasad higieny zarówno przez personel medyczny, jak również pacjentów i odwiedzających (podstawą jest prawidłowa higiena rąk),
• stosowanie odpowiednich do za[1]grożenia preparatów dezynfekcyjnych.

Zalecenia dla pacjentów to:

• antybiotyków nie odstawiać na własną rękę po ustąpieniu objawów,
• przestrzegać dawkowania i odstępów między dawkami,
• antybiotyki przyjmować przez określony przez lekarza czas.

Wyżej wymienione działania związane z walką z lekoopornością drobnoustrojów wskazują, że od nas wszystkich zależy, abyśmy nie doświadczyli tzw. ery poantybiotykowej. Farmaceuci pełnią tu jedną z kluczowych ról. Mogą bowiem bezpośrednio edukować pacjentów w zakresie rozsądnego stosowania leków z tej grupy (informować, aby stosować antybiotyk tylko wtedy, gdy zaordynuje go lekarz i ściśle według jego wskazówek).

Autor: mgr biol. Beata Pawlikowska
Źródło: Świat Farmacji 01/2024