Promotory wchłaniania

Skóra stanowi naturalną barierę ochronną dla organizmu przed działaniem czynników zewnętrznych. Głównym problemem przy stosowaniu preparatów na skórę jest zapewnienie odpowiedniej szybkości penetracji substancji leczniczych, która pozwalałaby na osiągnięcie stężenia terapeutycznego.

Skóra składa się z naskórka, na powierzchni którego znajduje się warstwa rogowa (łac. stratum corneum) skóry właściwej i tkanki podskórnej. W skórze właściwej znajdują się liczne przydatki skóry, takie jak gruczoły potowe, łojowe i mieszki włosowe, a także bogata sieć naczyń krwionośnych. Stratum corneum jest najbardziej zewnętrzną warstwą naskórka, bezustannie się złuszczającą. Składa się ona z 15–20 rzędów płaskich, pozbawionych jąder komórek, ściśle przylegających do siebie w dolnych warstwach, a luźno ułożonych na powierzchni, co ułatwia ich złuszczanie. W zależności od okolicy grubość skóry waha się od 10 do 20 μm – najgrubsza znajduje się na podeszwach stóp i powierzchniach dłoni, zaś najcieńsza za uszami oraz w okolicach dołów pachowych i skóry głowy. Ze wszystkich warstw skóry warstwa rogowa jest największą barierą dla transportu transdermalnego leków. Stanowi trudniejszą do pokonania przeszkodę niż nabłonkowa bariera jelitowa, pochwowa lub rektalna. Głębsze warstwy skóry nie mają właściwie znaczenia dla szybkości i efektywności przenikania leków – substancje lecznicze przenikają w nich nawet stukrotnie szybciej niż w warstwie rogowej.

Budowa warstwy rogowej przypomina mur. Rolę cegieł odgrywają ubogie w lipidy i obficie zaopatrzone w białka korneocyty (terminalnie zróżnicowane keratynocyty), a zaprawy murarskiej – macierz zawierająca lipidy. Macierz warstwy rogowej zawiera m.in. lipidy (ceramidy, cholesterol), wolne kwasy tłuszczowe, a także enzymy kataboliczne, które powodują przekształcanie się lipidów ze związków polarnych w niepolarne, nierozpuszczalne w wodzie. Nierozpuszczalne lipidy tworzą na drodze krystalizacji tzw. płaszcz lipidowy. Transport hydrofilnych cząsteczek lub jonów przez bogatą w lipidy warstwę rogową jest znacznie utrudniony. Nie sprzyja mu również niewielka (ok. 20%) zawartość wody w tej warstwie. Obecnie wiadomo, że wielowarstwowe struktury lipidowe, a nie – jak kiedyś przypuszczano – ścisłe ułożenie zrogowaciałych komórek, są największą barierą przenikania przez skórę cząsteczek substancji leczniczej.

Transport lipofilnych molekuł jest łatwiejszy, ponieważ są one rozpuszczalne w bogatej w lipidy substancji międzykomórkowej. Szybkość przenikania cząsteczek leku przez skórę jest bardzo ważna w przypadku transdermalnych systemów terapeutycznych. Substancja lecznicza powinna przedostawać się do krwiobiegu w odpowiedniej dawce w ściśle określonym czasie – zapewnia to utrzymanie stałego stężenia w krwi. Najszybciej przenikają przez skórę leki o niskiej masie cząsteczkowej, lipofilne i niepolarne. Substancje wielkocząsteczkowe i o budowie jonowej penetrują nieznacznie, dlatego też stosowane są częściej w postaci kwasów lub zasad niż w postaci ich soli. Przenikanie przez skórę ułatwia zwiększona na jej powierzchni temperatura. Stan taki można uzyskać, doprowadzając do przekrwienia skóry, np. przy pomocy masażu.

Sposobem na zwiększenie wchłaniania leków stosowanych na skórę jest dodawanie do postaci leku dermatologicznego związków zwanych promotorami wchłaniania lub promotorami sorpcji. Mechanizm ich działania związany jest z oddziaływaniem na warstwę rogową skóry, której ściśle ułożone komórki stanowią barierę hamującą przenikanie substancji. Składają się one głównie z białka alfa-keratyny i niewielkiej ilości lipidów oraz wody, tworząc środowisko o charakterze hydrofilowym. W przestrzeniach międzykomórkowych znajdują się natomiast substancje o charakterze lipofilowym, które tworzą układy wielowarstwowe, a ich jednostką podstawową jest podwójna warstwa lipidowa. Jest ona zbudowana z lipidów niepolarnych: cholesterolu, ceramidów, trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, a także polarnych.

Przenikanie leków przez skórę następuje na drodze:

• transepidermalnej przez naskórek,
• transfolikularnej przez przydatki skóry.

W pierwszym przypadku substancja lecznicza pokonuje zrogowaciałą warstwę naskórka drogą transcelularną, wnikając do komórek, lub intracelularną przez przestrzenie międzykomórkowe. Ponieważ substancje lecznicze przenikają głównie tą drugą drogą, więc przepuszczalność skóry zależy od lipidów znajdujących się w przestrzeniach międzykomórkowych. Droga transfolikularna ma niewielkie znaczenie, gdyż przydatki skóry zajmują małą powierzchnię, a dyfuzję substancji leczniczych utrudnia wypływający pot i łój.

Działanie promotorów wchłaniania polega na odwracalnej modyfikacji warstwy rogowej naskórka, w wyniku czego zwiększa się przez nią dyfuzja substancji leczniczych. Proces ten będzie występował tylko przy odpowiednim stężeniu promotora, a w efekcie jego eliminacji skóra dalej będzie stanowiła barierę ochronną organizmu. Promotory mogą powodować rozluźnienie struktur międzykomórkowych poprzez ulokowanie się między łańcuchami alifatycznych lipidów. Reagują z białkami wewnątrzkomórkowymi oraz mogą modyfikować ich właściwości. Działają z polarnymi fragmentami lipidów znajdujących się w przestrzeniach międzykomórkowych lub modyfikują lipidy międzykomórkowe. Im większe uzyskuje się pod wpływem promotorów nieupakowanie lipidów tworzących układy warstwowe, tym bardziej jest rozluźnione środowisko, a w efekcie – następuje szybsza dyfuzja substancji leczniczej. Zwiększenie przenikania substancji leczniczych może nastąpić także na drodze transcelularnej, czyli przez komórki, co jest wynikiem reakcji z polarnymi grupami keratyny.

Do najczęściej stosowanych promotorów wchłaniania należą:

• Azon (1-dodecyloazacykloheptan-2-on) – ze względu na podobieństwo do lipidów zaburza ich upakowanie oraz upłynnia je. Jest promotorem sorpcji związków hydrofilowych i lipofilowych.
• Etanol – wywołuje częściowe upłynnienie lipidów warstwy rogowej, a w zależności od stężenia może powodować powstanie nowych dróg penetracji w warstwie rogowej.
• Glikol propylenowy-1,2 – wchodzi w interakcje z białkami wewnątrzkomórkowymi, zwiększa wchłanianie substancji lipofilowych. Najczęściej jest stosowany w połączeniu z innymi promotorami.
• Fosfolipidy – stanowią grupę promotorów, dla których nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na warstwę rogową, jednak ze względu na możliwość działania okluzyjnego mogą powodować hydratację naskórka i wzrost przepuszczalności.
• Kwas cis-olejowy – łatwo wbudowuje się pomiędzy alkilowe łańcuchy lipidów, powodując zmiany w ich uporządkowanej strukturze, a w efekcie ich rozluźnienie. Ma zastosowanie do zwiększania wchłaniania substancji o charakterze hydrofilowym i lipofilowym.
• Mocznik – zwiększa zdolność wiązania wody w warstwie rogowej, co wpływa na wzmożone przenikanie przez nią niektórych substancji leczniczych.
• DMSO – dimetylosulfotlenek jest promotorem, którego aktywność jest zależna od stężenia. Ułatwia przenikanie substancji hydrofilowych i lipofilowych. Powoduje jednak wiele działań niepożądanych, dlatego jego zastosowanie jest ograniczone. Większe znaczenie mają dimetyloacetamid (DMA) oraz dimetyloformamid (DMF), które podobnie jak DMSO charakteryzują się podobnym zastosowaniem, ale nie powodują jego niepożądanych działań. Związki te reagują z keratyną, zmieniając jej strukturę oraz tworzą w wyniku reakcji z polarnymi grupami lipidów wiązania wodorowe, co przyczynia się do rozluźnienia ich ułożenia.

Terpeny ułatwiają przenikanie zarówno substancji lipofilowych, jak i hydrofilowych w wyniku interakcji z lipidami i zmieniają uporządkowanie w przestrzeniach międzykomórkowych. Z grupy związków powierzchniowo czynnych najczęściej jest stosowany laurylosiarczan sodu, który reaguje z wewnątrzkomórkowymi proteinami, powodując ich większą zdolność wiązania wody i ułatwia przenikanie substancji polarnych, a także może wpływać na układ lipidów w przestrzeniach międzykomórkowych. Zastosowanie mają również tenzydy niejonowe, tj. Tween lub Span, które charakteryzują się słabszym działaniem, polegającym głównie na rozpuszczaniu micelarnym lipidów warstwy rogowej.

Podsumowanie

W kontekście preparatów przeznaczonych na skórę ogromne znaczenie mają substancje pomocnicze, takie jak promotory wchłaniania. Pamiętajmy jednak, że idealny promotor wchłaniania powinien cechować się też brakiem aktywności farmakologicznej, brakiem toksyczności i interakcji z innymi substancjami danego preparatu.

Autorka: dr farm. Maria Szcześniak
Źródło: Świat Farmacji, wrzesień 2022