Rytmy biologiczne a działanie leków

Fakt przynależności człowieka do globalnego ekosystemu, charakteryzującego się specyficzną zmiennością pór dnia i roku w zależności od natężenia promieniowania słonecznego, jest dowodem cykliczności procesów biochemicznych i fizjologicznych zachodzących w naszych organizmach.

Zewnątrzpochodny rytm otaczającej przyrody, którego głównym sterownikiem jest natężenie promieniowania UV, wykształcił wewnętrzny rytm biologiczny zarówno u organizmów prokariotycznych, jak i najbardziej rozwiniętych eukariontów (ssaków). Pierwotne organizmy jedno- i wielokomórkowe zawierały składniki i elementy światłoczułe, zdolne do zmiany procesów zachodzących w komórkach oraz w całych organizmach (tzw. białko kryptochromowe przetrwało do dziś w komórkach roślinnych i zwierzęcych – w komórkach siatkówki u ssaków). Scentralizowany układ nerwowy człowieka, kontrolujący wszystkie funkcje organizmu, na drodze ewolucji wykształcił również system neuronów sterujący rytmem biologicznym. System ten, zwany „zegarem biologicznym”, zlokalizowany jest w jądrze skrzyżowania. Neurony wchodzące w jego skład połączone są bezpośrednio z receptorami wzrokowymi siatkówki i szyszynką, wykazując własną dobową aktywność wewnętrzną.

Główną osią kontrolującą procesy regulacji rytmów wewnętrznych jest połączenie neuronów jądra skrzyżowania z jądrami przykomorowymi podwzgórza. Komórki jąder przykomorowych łączą się z komórkami wydzielającymi adrenokortykotropinę (ACTH) oraz z innymi regulującymi wydzielanie endokrynowe, w tym hormonów płciowych. Ponadto „zegar biologiczny” nadzoruje wyższe ośrodki układu autonomicznego (współczulnego i przywspółczulnego) oraz jądra wzgórza, odpowiedzialne za kontrolę popędów, zachowań i emocji. Przekaźnikami neuronalnymi jądra skrzyżowania są kwas γ-aminomasłowy (GABA), glutaminy oraz wazopresyna (ADH).

Neurony jądra skrzyżowania, posiadając własną aktywność cykliczną, a także będąc stymulowane bodźcami świetlnymi, mają nieograniczoną zdolność kontroli funkcji życiowych całego organizmu. Zaburzenia w funkcjonowaniu neuronów jądra skrzyżowania mogą być przyczyną zaburzeń rytmów biologicznych organizmu, przejawiających się zmianą zachowania, emocji, chorobami, a także zmianami w działaniu leków.

Wprowadzony przez Halberga termin rytm okołodobowy jest związany z istnieniem rytmów biologicznych, przebiegających około 24 godzin (tj. 22–26 godz.). Dzięki znajomości procesów okołodobowej zmienności wrażliwości receptorów w poszczególnych narządach i układach (chronestezja) oraz biodostępności leków, ich biotransformacji i wydalania (chronokinetyka), możliwe jest podanie danego leku w porze, kiedy będzie działał on najskuteczniej i wywoływał najmniej działań niepożądanych i toksycznych. Badanie wpływu rytmów okołodobowych na działanie leków to jeden z kierunków chronofarmakologii, a skuteczne stosowanie terapii w zależności od tych rytmów jest dziedziną chronoterapii.

Najbardziej zauważalnym rytmem okołodobowym jest rytm czuwania i snu, uzależniony od natężenia promieniowania słonecznego. W czasie detekcji wysokich dawek promieniowania UV przez komórki nerwowe siatkówki, niemal całkowicie zatrzymana zostaje sekrecja melatoniny – hormonu odpowiedzialnego za przejście z aktywnego stanu organizmu w stan odpoczynku. Odwrotnie – przy niskich wartościach promieniowania słonecznego następuje wzrost wydzielania melatoniny z szyszynki oraz GABA, będącego inhibitorem funkcji m.in układu współczulnego, a także interleukiny 1 (IL-1) wytwarzanej przez komórki glejowe w mózgowiu. Podczas snu przeważa aktywność układu przywspółczulnego wraz z procesami anabolicznymi i wzrostem syntezy kwasów nukleinowych. W powiązaniu z rytmem czuwania i snu istnieją również rytmy związane z temperaturą ciała, podziałów komórkowych, wydzielania wewnętrznego, czynności układu krążenia i pokarmowego.

Okołodobowe zdolności wchłaniania jelitowego wykazują, że biodostępność leku po podaniu doustnym jest wyższa w ciągu dnia niż wieczorem. Biodostępność po podaniu podskórnym lub domięśniowym jest natomiast uwarunkowana przepływem krwi przez tkanki. W związku z najwyższą aktywnością układu pokarmowego w godzinach popołudniowych, również czynność wątroby i nerek jest wtedy najwyższa – także biotransformacja wątrobowa i czynność wydalnicza nerek. Leki wydalane przez nerki, w zależności od charakteru chemicznego ich metabolitów, są usuwane, gdy pH moczu osiągnie odpowiednie wartości. Wysokie pH obserwuje się w ciągu dnia, najwyższe około godziny 14.00, a niskie w nocy. Warto podkreślić, że najwyższe wydzielanie soków żołądkowych odbywa się w godzinach wieczornych i nocnych.

Rytm wydzielania wewnętrznego jest bardzo ściśle powiązany z funkcjami ośrodkowego układu nerwowego. Błędem jest podawanie leków glikortykosteroidowych wieczorem i w nocy, gdyż zaburza to fizjologiczne wydzielanie ACTH z przysadki. Problem można rozwiązać, zmieniając czas stosowania steroidów na godziny poranne, ponieważ wtedy organizm produkuje duże ilości kortyzolu, a podawanie dodatkowej ilości leku steroidowego nie zaburza wydzielania wewnętrznego ACTH.

Zarówno nieodpowiedni czas podania leku, jak i nieodpowiednia dawka terapeutyczna, mogą przyczyniać się do wystąpienia działań toksycznych, w przypadku leków o niskim indeksie terapeutycznym (chemioterapeutyki, leki psychotropowe, leki przeciwarytmiczne), lub zbyt słabego efektu terapeutycznego, w przypadku leków ulegających efektowi pierwszego przejścia (propranolol, lidokaina, werapamil, imipramina, hydrokortyzon, nitrogliceryna). Ciekawy przypadek stanowi teofilina stosowana u chorych z dychawicą oskrzelową. Związane z tą dolegliwością napady duszności występują najczęściej w godzinach nocnych, ze względu na największe stężenie histaminy oraz najniższe wartości temperatury ciała, stężenia adrenaliny i kortyzolu. Biorąc pod uwagę chronobiodostępność leków podawanych drogą doustną w godzinach nocnych, trzeba zwiększyć dwukrotnie dawkę teofiliny. W przypadku zastosowania dawki terapeutycznej może nie wystąpić efekt leczniczy.

Poznana okołodobowa rytmika podziałów komórkowych wybranych narządów, np. skóry, której szczyt (akrofaza) następuje w godzinach nocnych, pozwala na dostosowanie odpowiedniej farmako- lub radioterapii w celu uzyskania najlepszych wyników. Jednocześnie istnieje możliwość zminimalizowania objawów toksycznych w stosunku do komórek zdrowych. Przykładem jest cisplatyna hamująca syntezę DNA, która podawana wieczorem wykazuje silniejsze działanie i powoduje mniej działań niepożądanych, np. wymiotów.

Okołodobowa rytmika funkcjonowania układu krążenia jest ściśle powiązana ze stanem aktywności człowieka. Podczas godzin porannych, gdy zmniejsza się przewaga kontroli układu przywspółczulnego nad układem współczulnym, następują procesy aktywujące organizm: zwiększa się ciepłota ciała, następuje przyspieszenie czynności komórek mięśnia sercowego. Szybko wzrasta również ciśnienie tętnicze, co może być powodem zawału mięśnia sercowego lub powikłań narządowych, takich jak udar mózgu czy zator tętnicy płucnej.

Inny problem stanowi brak fizjologicznego obniżenia ciśnienia tętniczego w nocy o 10–20% średnich wartości dobowych oraz znaczny wzrost ciśnienia rano. Podanie leków obniżających ciśnienie po przebudzeniu może okazać się zbyt późne, co jest związane z ich postacią i biodostępnością. Rozwiązaniem są leki o modyfikowanym uwalnianiu podawane wieczorem. Preparaty te uwalniają lek stopniowo przez 4–5 godz., utrzymując minimalne stężenie wystarczające do obniżenia ciśnienia w nocy – wartość fizjologiczną. Szczyt stężenia leku natomiast występuje rano, w momencie najwyższego skoku ciśnienia, zapobiegając zdarzeniom sercowym i powikłaniom narządowym.

Znajomość rytmiki czynności organów i narządów, rytmiki zmienności wrażliwości receptorowej, rytmów występowania chorób w ciągu roku oraz własności farmakologicznych leków, ze szczególnym uwzględnieniem własności farmakokinetycznych, pozwala na stosowanie terapii, która jest najskuteczniejsza i równocześnie nie powoduje działań niepożądanych. Rozwój technologii farmaceutycznych umożliwia projektowanie preparatów o zmiennych parametrach uwalniania, w zależności od potrzeb prowadzonych terapii – wciąż jednak po trzeba dowodów w postaci prac naukowych, publikacji prowadzonych badań klinicznych, metaanaliz dostarczających informacje o zmianach biochemicznych i fizjologicznych zachodzących w ludzkim organizmie zależnie od czasu.

Autor: mgr farm. Sławomir Mierzwa
Źródło: Świat Farmacji, 01/2025